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【連載-Toll樣受體系列2】TLR7激動劑藥物細胞篩選模型

原載自:www.008580.com[技術資料頻道]  2020-07-17  瀏覽次數:2264

 

病毒入侵宿主細胞后,利用細胞內的堿基成分產生新的病毒基因組,產生病毒復制中間體,形成了病毒核酸的主要病毒相關分子模式(pathogen-associated molecular patterns,PAMP),這些分子是PRRs所識別的對象,TLR7是識別病毒核酸的一種重要模式識別受體蛋白。TLR7主要表達在漿細胞樣樹突狀細胞(pDCs)中,定位于內涵體膜,也存在于B細胞和其他髓系細胞中。序列特異性單鏈RNA(ssRNA)被認為為TLR7的天然配體,它被激活后可誘導IFN-α、TNF-α和IL-12的產生。資料顯示,來源于HIV-1,HBV或流感病毒等的ssRNA序列可以誘導漿細胞樣樹突狀細胞產生促炎性細胞因子,發揮免疫增強的作用。

 

此外,TLR7靶點也被認為是一個潛在腫瘤治療靶點,在一項研究中,在小鼠胰腺導管腺癌(pancreatic ductal adenocarcinoma,PDAC)模型中,TLR7/8激動劑R848能夠誘導抗腫瘤反應并減弱惡病質。TLR7激動劑對腫瘤治療作用可能的機制為,通過刺激pDC分泌干擾素-α(IFN-α),并作用于其他免疫細胞(NK 細胞、巨噬細胞),發揮免疫增強的作用。同時激活pDC,提高pDC 的抗提呈能力,促進CD4+T 細胞的增殖,并進一步激活CD8+T 細胞,殺傷腫瘤細胞,發揮抗腫瘤作用。

 

 TLR7激動劑藥物研發現狀

 

目前除了咪喹莫特(imiquimod,R-837)已被FDA批準上市外,其他TLR7激動劑均處于臨床開發階段,其中包括,吉利德GS-9620,羅氏RO7020531,諾華LHC-165,恒瑞SHR2150,正大天晴TQ-A3334D等,主要針對兩類適應癥:抗病毒與腫瘤免疫治療。

 

咪喹莫特(imiquimod,R-837)由美國3M公司研發,作為非核苷雜環胺非口服小分子免疫調節劑,目前咪喹莫特制劑在臨床上已作為病毒性皮膚病和皮膚淺表腫瘤的治療藥物被廣泛應用。

 

 RO7020531是Toll樣受體7(TLR7)激動劑的前藥,與HBV 鎖定核酸反義寡核苷酸(HBV locked nucleic acid antisense oligonucleotide,HBV-LNA ASO)組合用于治療慢性乙型肝炎,目前已完成一期臨床試驗,試驗結果顯示從RO7020531對人體安全性良好,并且具有較高耐受性。

 

   吉利德的 GS-9620 (Vesatolimod)是一種口服的TLR7激動劑,針對慢性乙型肝炎治療的二期臨床試驗已經完成,針對HIV治療的臨床試驗尚處于一期臨床階段。在一個多中心、雙盲、隨機、安慰劑對照的二期慢性乙型肝炎臨床試驗結果表明未能觀察到顯著的HBsAg下降,且無患者發生HBsAg清除,HBV DNA下降率并未高于安慰劑對照組。

 

 

 

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